胰島素 (Insulin) 的種類


加拿大醫師班庭 (Frederick Grant Banting) 與多倫多大學生理學教授麥克勞德 (J.J.R. Macleod) 等人,成功從動物胰臟中萃取出胰島素 ; 
西元1922年,他們使用胰島素來治療14歲的第1型糖尿病患 Leonard Thompson (歷史上第一位接受胰島素治療的病人),因為這個里程碑,他們獲得了1923年的諾貝爾獎。

胰島素的發明救了無數的人,在台灣卻常被污名化,仿間時常流傳打了胰島素就會洗腎的錯誤觀念。的確,胰島素是兩面刃,使用錯誤就會造成低血糖或血糖控制不佳等問題 ; 而糖尿病患之所以進展到洗腎,大多都是因為長期血糖沒有控制良好的緣故。

胰島素是個小分子,總共有51個氨基酸 ; 分成A鏈跟B鏈,A鍊21個氨基酸,B鍊30個氨基酸,中間由雙磺鍵 (Disulfide bond) 連結而成。最初胰島素是從動物(牛、豬)上萃取出來,而後進展至人體胰島素 (Human insulin),一直到現在胰島素類似物 (Insulin analogs) 普遍使用。胰島素的分類可依作用時間粗略分成以下四種(速效,短效,中效,長效)。

速效胰島素類似物:Insulin LisproInsulin AspartInsulin Glulisine ; 藥品外觀清澈。
短效胰島素:Regular insulin ; 藥品外觀清澈。
中效胰島素:Neutral Protamine Hagedorn (NPH) insulin ; 藥品外觀混濁。
長效(基礎)胰島素類似物 :Insulin GlargineInsulin Detemir ; 藥品外觀清澈。
(預混型胰島素:70/30 Human insulin70/30 Insulin Aspart50/50 Insulin Aspart75/25 Insulin Lispro50/50 Insulin Lispro ; 藥品外觀混濁。預混型、更新式的胰島素劑型還有吸入型胰島素等的細節,之後有空再說)

Insulin LisproInsulin AspartInsulin Glulisine等,是利用基因重組技術製造出來的速效型胰島素類似物,增加了皮下注射時的吸收速度,起始作用時間5~15分,最大作用時間30~90分,持續作用時間3~5小時。

Insulin Lispro 跟人類胰島素結構上的差別,在於人類胰島素B鏈上的B28為Proline、B29為 Lysine ; 而 Insulin Lispro 上氨基酸互換,變成B28(Lysine, Lys)B29(Proline, Pro)

Insulin Aspart 則是在B28的地方,把 Proline 換成 Aspartic acid,也就是B28(Proline) 變成 B28(Aspartic acid, Asp)

Insulin Glulisine 則是在B3的地方把Asparagine換成Lysine,在B29的地方把Lysine換成Glutamic acid,變成 B3(Lysine, Lys) 跟 B29(Glutamic acid, Glu)

Regular insulin 裡面含有鋅-胰島素結晶 (Zinc-Insulin Crystals),當皮下注射時,它會從多結晶體 (Hexametric form) 分解成雙體 (Dimers),再拆成單體 (Monomers),開始發揮藥效 ; 起始作用時間30~60分,最大作用時間2~3小時,持續作用時間5~8小時。

Neutral Protamine Hagedorn insulin (NPH) 顧名思義,就是含有魚精蛋白 (Protamine) 跟鋅 (Zinc) 的胰島素,外觀為混濁懸浮液,因為成分的關係,約2~4個小時開始作用,巔峰藥效約4~10小時,持續時間可達10~16小時,屬於中(長)效胰島素。

Insulin Glargine 也是基因重組技術製造出來的胰島素類似物。在A鏈上A21的地方,把 A21(Asparagine) 換成 A21(Glycine, Gly),同時還把兩個Arginine加到B鏈的COOH端,變成 B31(Arginine, Arg) 跟 B32(Arginine, Arg)。因為這樣的結構式,Insulin Glargine 在pH值偏酸(pH 4)的情況下會溶解,一旦注射到中性環境的皮下組織,Insulin Glargine 會形成微沉澱物 (Microprecipitates),緩慢釋放到血液中,起始作用時間約2~4 小時,作用時間20~24小時,呈現穩定的藥效而無顛峰作用時間。

Insulin Detemir 跟人類胰島素的差別在於B鏈的B30(Threonine)被去掉後,加上一段長長的C14脂肪酸鏈 (C14 fatty acid chain)。Insulin Detemir 延長作用時間的效果,是藉由 Insulin Detemir 分子,在注射部位強力的自結合 (Self-association),並加上脂肪酸側鏈與血中白蛋白(Albumin) 結合所產生。起始作用時間1~3小時,最大作用時間6~8小時,持續作用時間20~24小時。

因此,暸解上述的胰島素結構跟作用時間後,我們可以再粗略把他們分成兩組。Insulin Lispro,Insulin Aspart,Insulin Glulisine 跟 Regular insulin等四種,主要作為餐前胰島素使用,用於控制飯後血糖以及處理急性高血糖NPH insulin,Insulin Glargine,Insulin Detemir 等則做為基礎胰島素使用,主要控制空腹血糖

為什麼已經使用了胰島素還是血糖控制不佳?有一個主要的原因,就是選擇的胰島素種類不恰當!要根據飯前和飯後血糖值,或四段血糖值,甚至是24小時連續血糖監測儀,獲得病人血糖波動的變化 ; 再利用不同種類的胰島素,去模擬內生性胰島素分泌的模式,才能達到理想的血糖控制。當然,還有其他因素也會影響血糖,譬如:用餐時間跟進食量,打針的技巧,日常活動跟運動量變化等,也都要列入參考。

根據糖尿病衞教學會的調查,病人注射胰島素的比例和達標率皆偏低。而且,2015年發表的亞洲國家第2型糖尿病追蹤研究顯示,在7個國家(或地區)中,台灣的血糖達標率竟是最後一名,推測太晚使用胰島素是重要原因要克服胰島素注射的挑戰,有賴臨床醫師,糖尿病衛教師跟病人間的良好溝通跟合作,缺一不可!

參考資料:
1. 2015 台灣糖尿病臨床照護指引
2. 2015 台灣胰島素注射指引

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